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帕金森病(PD)是一种隐匿起病、缓慢进展的神经变性病，临床表现为进行性加重的运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态平衡障碍。神经病理改变主要是以黑质致密部多巴胺能神经元选择性变性、缺失，神经胶质增生，神经元α-突触共核蛋白(α-Syn)沉积和出现路易小体(LB)为特征。帕金森病早期症状并不典型，明确诊断困难，当出现典型运动症状时，疾病已进展至中晚期，对患者日常生活和工作均产生明显影响；而且帕金森病进展速度与发病时间并不呈线性关系，疾病早期进展速度快、疾病晚期进展速度慢。因此，早期诊断、及时干预，对提高疗效、改善生活质量和预后极为重要。然而，帕金森病的诊断至今尚无明确标准，仍以临床症状与体征、帕金森病测验量表、左旋多巴药物试验反应辅助诊断。帕金森病实验室检查无特异性；CT检查除具有非特异性脑萎缩外，尚可见基底节区钙化；MRI检查也可见脑室扩大等脑萎缩表现，TWI在基底节区和脑白质内常可见多发斑点状高信号，二者均无特异性：PET显像有助于与其他神经变性病相鉴别。本文重点阐述帕金森病检测新方法和药物治疗新动态。

1.生物学标志物关于帕金森病早期诊断的生物学标志物研究涉及免疫反应、炎症反应、氧化应激反应、细胞凋亡等多个领域，由于α-突触共核蛋白是路易小体的主要成分，且帕金森病患者黑质-纹状体存在α-突触共核蛋白异常聚集和功能失调。因此，如果在脑脊液，甚至外周血、唾液、皮肤中检测到α-突触共核蛋白，可为帕金森病的早期诊断提供重要依据。Borghi等首次在帕金森病患者脑脊液中检测到α-突触共核蛋白。一项发表于年LancetNeurol的研究显示，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定帕金森病、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)患者脑脊液α-突触共核蛋白表达水平，均低于其他中枢神经系统疾病患者。尽管该项指标特异性不高，但对突触共核蛋白病型帕金森综合征具有较高的阳性预测值，提示可用于帕金森病的临床分型。晚近Mollenhauer等报告78例未行药物治疗的帕金森病患者，脑脊液总α-突触共核蛋白水平明显低于正常对照者。此外，对脑脊液和外周血α-突触共核蛋白寡聚体的研究结果也令人振奋。Tokuda等对帕金森病患者脑脊液α-突触共核蛋白表达水平的研究显示，帕金森病患者脑脊液α-突触共核蛋白寡聚体及寡聚体/总量比值均明显高于正常对照者，以英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准作为“金标准”，其诊断灵敏度为90.60％、特异度为89.30％。由于以脑脊液为样本检测α-突触共核蛋白取材不便、易污染，难以在临床大样本应用，因此应积极寻找新的样本来源。Beach等对8例帕金森病尸检患者的颌下腺进行大块组织取材和针刺组织取材，再行α-突触共核蛋白免疫组织化学染色，结果显示，8例大块标本均检出α-突触共核蛋白，19例针刺取材患者中17例检出α-突触共核蛋白。此后，Adler等对15例病程5年以上的帕金森病患者进行颌下腺穿刺活检和唾液腺穿刺活检，结果显示，1例颌下腺穿刺有效标本中9例检出α-突触共核蛋白，15例唾液腺穿刺标本中仅1例检出α-突触共核蛋白。尽管此项研究样本量较小，但显示了颌下腺活检术作为帕金森病早期诊断手段的可行性和可靠性。晚近Donadio等对帕金森病和帕金森综合征患者进行脊神经根区域皮肤活检术，结果显示，1例明确诊断的散发型帕金森病患者均检测到磷酸化α-突触共核蛋白，而0例帕金森综合征患者和30例正常对照者均未检测到，提示磷酸化α-突触共核蛋白与周围细小神经纤维损伤有关，皮肤活检检出磷酸化α-突触共核蛋白可以作为帕金森病早期诊断的生物学标志物。Devic等首次进行唾液α-突触共核蛋白水平测定，结果显示，与正常对照者相比，帕金森病患者唾液α-突触共核蛋白水平降低，提示唾液有可能是新的体液样本来源，成为帕金森病早期诊断的生物学标志物，为帕金森病的流行病学调查提供新的途径。

.经颅超声成像是一种用于检测脑实质的超声成像技术，帕金森病患者表现为黑质回声增强。有文献报道，约90％的帕金森病患者可于疾病早期检测到黑质高回声。一项单盲对照临床试验显示，经颅超声成像(TCS)诊断帕金森病的阳性预测值85.70％、阴性预测值8.90％。年，欧洲神经病协会联盟(EFNS)和国际运动障碍学会(MDs)公布的帕金森病诊断指南推荐经颅超声成像作为早期诊断和高危人群筛查的手段(A级证据)。然而，上述研究多为病例对照研究，纳入的帕金森病患者已明确诊断且病程较长。Bouwmans等纳入例可疑帕金森病患者，随访年，由位运动障碍性疾病专家作出帕金森病临床评价并作出临床诊断，与之相比，经颅超声成像早期诊断帕金森病的灵敏度仅为40％、特异度为61％。因此，他们认为经颅超声成像的准确性不高，不宜作为临床常规检查。Liu等以多巴胺转运蛋白(DAT)PET显像作为诊断“金标准”，发现经颅超声成像早期诊断帕金森病的灵敏度仅为68.75％、特异度为40％，二者的诊断一致性较差，因此，他们认为经颅超声成像阳性不足以诊断帕金森病、阴性亦不能排除帕金森病。但是，该项检测方法具有无创、无辐射、患者易接受等优点，对早期诊断帕金森病仍具有一定的临床价值。

3.MRI随着MRI技术的发展，磁共振波谱(MRS)、fMRI、扩散张量成像(DTI)和神经黑色素敏感MRI(neuromelaninsensitiveMRI)均有可能发现细微的解剖结构改变和多巴胺能神经功能减退，有助于帕金森病的早期诊断。(1)MRS：是利用MRI和化学位移作用，反映活体组织器官能量代谢、生化改变和特定化合物定量分析的技术。目前用于检测的核素包括1H、13C、19F、3Na、31P，其中1H和31P临床应用最为广泛。1H-MRS可用于检测脑组织N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、胆碱(Cho)和乳酸(Lac)等表达变化。1H-MRS或定量1H-MRS是一种无创性测定体内代谢物的技术，通过对脑组织相关区域神经生化代谢物进行测定，揭示疾病在发生与发展过程中的特征性改变，故临床常用于评价神经变性病神经元缺失和神经胶质增生程度，为功能影像学提供有力依据。目前已知，MRS显示黑质和纹状体NAA/Cr比值明显下降、Cho/Cr比值明显升高，可以较敏感地反映帕金森病线粒体新陈代谢。()DTI：通过测量脑组织内扩散的部分各向异性(FA)值以提高MRI对黑质结构变化的敏感性。一项对40例帕金森病患者进行的影像学研究显示，帕金森病患者黑质尾部、纹状体FA值均显著低于正常对照者，提示通过观察黑质和纹状体FA值变化可能有助于预测帕金森病的早期发病。(3)神经黑色素敏感MRI：研究显示，含黑色素的黑质和蓝斑呈现特异性高信号，有助于帕金森病的早期诊断。Ohtsuka等采用3.0T神经黑色素敏感MRI观察37例早期帕金森病患者(Hoehn-Yahr分级1-级)、31例中晚期帕金森病患者(Hoehn-Yahr分级3-5级)和例正常对照者，其结果显示，帕金森病患者黑质外侧和蓝斑信号与周围白质信号比值明显降低，该比值的诊断灵敏度和特异度分别为78％和87％(黑质外侧)、8％和90％(蓝斑)。Ohtsuka等的最新研究结果显示，帕金森病和多系统萎缩帕金森综合征为主(MSA-P)型患者黑质外侧和蓝斑信号与周围白质信号比值明显低于进行性核上性麻痹(PSP)患者和正常对照者，该比值鉴别早期帕金森病与多系统萎缩帕金森综合征为主型的灵敏度为60％、特异度90％，鉴别早期帕金森病与进行性核上性麻痹的灵敏度为63％-80％、特异度77％-9％。(4)磁敏感加权成像(SWI)：利用组织之间、铁沉积与正常组织之间不同磁化率，在外磁场中引起磁敏感效应的差异成像。帕金森病使基底节神经核团内神经元选择性变性、缺失，神经胶质增生，黑质、红核、苍白球等解剖结构变化和铁沉积，铁沉积越多、相位值负值越大。SWI通过测量相位值评价脑组织内铁沉积，有助于我们对帕金森病和亚临床型帕金森病的诊断。

4.PET显像PET显像是研究帕金森病患者黑质-纹状体多巴胺能神经元生化改变和示踪剂代谢变化的重要功能影像学方法之一，包括多巴胺能神经元末梢突触前膜和突触后膜功能显像。(1)突触前膜功能显像：包括多巴胺能神经元显像、多巴胺转运蛋白显像和微囊泡单胺转运蛋白(VMAT)显像等。18F-多巴胺(18F-dopa)PET主要检测纹状体左旋芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)活性以评价多巴胺能神经元功能。多巴胺转运蛋白是多巴胺能神经元突触前膜的Na+、Cl-依赖性蛋白，与突触后膜多巴胺能受体相互作用，将细胞间隙中的多巴胺泵回突触前膜神经元，胞质中的多巴胺则会被微囊泡单胺转运蛋白转运至囊泡内储存。微囊泡单胺转运蛋白分为两型，其中微囊泡单胺转运蛋白1主要表达于神经内分泌细胞、微囊泡单胺转运蛋白主要密集分布于中枢神经系统。()突触后膜功能显像：主要为多巴胺受体显像，包括多巴胺D1和D受体。11C-SCH是D1受体显像的主要分子探针。目前关于D1受体的显像技术尚不成熟。部分关于11C-SCHPET显像的研究显示，其在帕金森病患者尾状核和壳核的分布无明显变化。D受体显像的分子探针主要有13I-苯甲酰胺(13I-IBZM)和11C-雷氯必利(11C-ralopride)等。PET显像有望在帕金森病早期诊断、疾病进展等方面取得重大突破，并已开展有意义的探索。PET显像可用于帕金森病的诊断，可作为帕金森病高危人群早期筛查、病情严重程度评价的客观指标，对了解多巴胺制剂疗效、鉴别原发性与继发性帕金森病有重大意义。

目前，帕金森病的治疗手段不断发展，包括药物治疗、手术治疗、基因治疗、康复训练和饮食治疗等。抗帕金森病药物已发展至第3代，第1代为抗胆碱能药物、第代为左旋多巴、第3代为多巴胺能受体激动剂，其他药物新剂型有：(1)腺苷AA受体阻断剂。()新一代单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂：雷沙吉兰。(3)加速吸收药：左旋多巴乙酯等。(4)持续多巴胺能受体激动剂：罗替戈汀、盐酸普拉克索缓释片、左旋多巴甲酯等。辅助药物包括普萘洛尔、L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰胺(PLG)三肽、纳洛酮、神经节苷脂、拉莫j嗪、维生素E、维生素C、吡拉西坦等。

1.针对α-突触共核蛋白的药物年，Kordower等和Li等先后报告3例接受胚胎脑移植治疗后生存11-18年的帕金森病患者，尸检结果显示，移植的神经元内可检出路易小体，提示α-突触共核蛋白具有迁移特性，可从宿主多巴胺能神经元迁移至植入的神经元，对其可溶性α-突触共核蛋白发挥“模板作用”，进而促进其错误折叠形成寡聚体。volpieelli-Daley等认为，体外合成的α-突触共核蛋白原纤维可进入非转基因小鼠神经元，并启动内源性α-突触共核蛋白形成路易小体的病理过程。多项研究显示，错误折叠的α-突触共核蛋白可以进入相毗邻的神经元并播散至邻近区域，进而诱发α-突触共核蛋白病理改变。Luk等研究发现，将体外合成的α-突触共核蛋白原纤维植入非转基因小鼠神经元，可诱发其病理改变，从而导致小鼠运动障碍和黑质致密部多巴胺能神经元缺失。鉴于植入的α-突触共核蛋白可以在宿主细胞间传播进而导致宿主内源性α-突触共核蛋白形成和释放，针对这种类似“朊蛋白”传播机制，通过免疫治疗在细胞间隙去除α-突触共核蛋白可能成为预防与治疗帕金森病等神经变性病的新思路。Tran等进一步研究显示，α-突触共核蛋白单克隆抗体通过阻断其原纤维，被体外培养的神经元摄取，经细胞间传递，减少路易小体形成和黑质致密部多巴胺能神经元缺失，从而改善运动功能。

年8月，首个用于帕金森病治疗的疫苗在奥地利维也纳进行单中心I期临床试验，并获得初步成功。由奥地利Pharmaceutical公司研发的疫苗PD01A可刺激机体产生针对α-突触共核蛋白的抗体，以结合和清除多余的α-突触共核蛋白。在此项研究中，该疫苗耐受性和安全性良好；17例注射疫苗的患者中6例脑脊液检测到α-突触共核蛋白抗体，且免疫应答功能改善。尽管本研究并未获得最终临床结果，也未进行统一帕金森病评价量表(UPDRS)运动功能评分和非运动性症状评价，如认知功能、生活质量，但所获得的结果仍令人振奋。

.针对多巴胺能系统的药物抗帕金森病药物大致可以分为作用于多巴胺能系统和非多巴胺能系统两类，前者的研发重点主要是剂型改善和更利于药物持续发挥作用。IPX是一种新型卡比多巴/左旋多巴制剂，因兼有即释和缓释两种剂型，既能迅速有效地控制运动症状，又能延长药物起效时间。一项评价IPX有效性和安全性的随机双盲安慰剂对照试验，纳入例平均病程为年的早期帕金森病患者，均未服用左旋多巴和多巴胺能受体激动剂，与对照组相比，IPX145mg(3次/d)、45mg(3次/d)、mg(3次/d)均能有效改善患者UPDRS、日常生活活动能力量表(ADL)和39项帕金森病调查表(PDQ-39)评分，尽管有一定量效趋势，但3组间疗效差异无统计学意义；主要不良反应包括恶心、头痛、眩晕、失眠，而且随着药物剂量的增加，不良反应加重。提示IPX145mg(3次/d)具有最佳风险-效益比。Safinamide具有抑制单胺氧化酶B、多巴胺再摄取和谷氨酸盐等多重作用。Stocchi等纳入17例未治疗或接受稳定剂量多巴胺能受体激动剂治疗的早期帕金森病患者，分别予安慰剂和Safinamide(0.50和1mg/kg)，结果显示，与安慰剂相比，Safinamide(1mg/kg)能够显著提高帕金森病患者UPDRS运动功能评分，亦可提高服用多巴胺能受体激动剂患者的UPDRS运动功能评分。另一项研究显示，在服用多巴胺能受体激动剂的早期帕金森病患者中，加服Safinamide(mg/d)即可显著提高UPDRS运动功能评分。最新研究显示，Safinamide50和mg/d均可有效改善帕金森病患者运动症状，增加“开”期时间，且不导致严重的运动障碍。目前，欧洲、冰岛、挪威等国家和地区已批准Safinamide单独或与其他药物共同作为中晚期帕金森病患者波动症状的辅助治疗，并已申请美国食品与药品管理局(FDA)用于治疗早期和中晚期帕金森病。

Pardoprunox是5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)和部分多巴胺能受体激动剂。一项纳入例未接受治疗的早期帕金森病患者的研究显示，与安慰剂相比，Pardoprunox可以显著提高患者UPDRS运动功能评分。Rascol等研究显示，与安慰剂相比，Pardoprunox可以显著增加“开”期时间、减少“关”期时间，且不引起明显的运动障碍。

随着人口老龄化，帕金森病患病率逐年升高。尽管目前尚无有效方法治愈帕金森病，我们仍应尽量实现早期诊断、及时干预，以提高疗效、改善患者生活质量和延长生存期。

中国现代神经疾病杂志年10月第15卷第10期

作者：高中宝王洁王炜陈彤孙虹王振福（医院南楼神经科）

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