近年来，抗血管新生分子靶向药物开始应用于肿瘤临床治疗，贝伐单抗是血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，它可中和血清VEGF，从而阻断肿瘤血管生成。贝伐单抗联合标准化疗治疗晚期恶性肿瘤的疗效在一些大型Ⅲ期临床试验中得到肯定，如一线治疗转移性乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌（NSCLC）；一线及二线治疗晚期结直肠癌等。贝伐单抗最常见的不良反应为高血压、蛋白尿和出血，少见的有动、静脉血栓栓塞、充血性心力衰竭或心肌病、伤口愈合不良和胃肠道穿孔等。作为新型高度人源化的人鼠嵌合抗体，绝大部分患者对贝伐单抗耐受良好，其不良反应多为轻、中度，与剂量关系不明确。尽管如此，贝伐单抗的不良反应仍应引起足够的重视。

１.高血压

贝伐单抗的所有临床试验都报道了高血压不良反应的发生。一项荟萃分析表明，晚期结直肠癌患者使用贝伐单抗后出现高血压风险升高（RR2.98，95%CI2.32~3.84，P0.），出现3~4度高血压风险亦明显升高（RR4.27，95%CI2.80~6.51，P0.）。结直肠癌患者接受该药治疗后血压可在第一次用药后出现升高，但多发生在治疗开始的4~5个月。ECOG研究表明，乳腺癌患者接受贝伐单抗治疗3度高血压发生率为15.4%。AVAiL和ECOG研究表明，NSCLC患者接受贝伐单抗治疗后3度以上高血压发生率为6%~9%。美国国立癌症研究所常用不良反应术语标准3.0版（NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents3.0，NCI-CTCAE）规定了高血压的定义，即舒张压增加20ｍｍHg（1mmHg=0.kPa），或治疗前血压正常者治疗后血压升高，即收缩压mmHg，舒张压mmHg。

一般认为，贝伐单抗可减少血管壁的一氧化氮，减少血纤溶酶原激活物抑制因子的表达，引起血管收缩，血压升高，贝伐单抗还可增加血管壁通透性，增加血容量，也导致血压升高。

研究提示，接受贝伐单抗治疗的患者高血压的发生与疗效具有相关性。贝伐单抗联合化疗一线治疗结直肠癌的临床研究表明，发生高血压的患者拥有更长的无进展生存期（15.1个月与8.3个月，P＝0.04）。从ECOG研究获得的二次分析表明，发生高血压的患者预后更好，接受和不接受贝伐单抗的患者总生存期分别为15.9个月和11.5月，无进展生存期分别为7.0个月和5.5个月，但差异均无统计学意义。高血压能否作为疗效预测因子尚需进一步的Ⅲ期临床试验验证。

对接受贝伐单抗的患者要重视高血压不良反应的发生，采取一些有效的应对措施。既往有高血压病的患者在接受贝伐单抗治疗前要给予充分降压治疗。通过使用β-受体阻滞剂、血管紧张素酶转换酶抑制剂、利尿剂及钙离子拮抗剂类药物等，大部分高血压病患者的血压可得到良好控制。尽管没有特别推荐，但由于血管紧张素转换酶抑制剂可抑制纤溶酶原激活物抑制因子的表达，并且对蛋白尿有治疗意义，因此认为应当优先考虑使用。

目前，对高血压未控患者如何使用贝伐单抗仍缺乏资料，故应尤其谨慎。贝伐单抗治疗后出现血压升高且对降压治疗无效患者，应当暂时停止贝伐单抗治疗，直到血压得到良好控制。当血压升高使用降压药物难以控制，危及生命，或发生高血压危象、高血压脑病时，应当终止贝伐单抗治疗。需要终止贝伐单抗治疗的情况很少发生。

２.出血

一些贝伐单抗的临床试验报道了出血事件的发生，主要为肿瘤相关出血和皮肤、黏膜出血，其中鼻衄最为常见，一般无需特殊治疗。结直肠癌的荟萃分析表明，接受贝伐单抗治疗的患者发生任意级别出血的危险升高（RR2.07,95%CI1.19~3.62,P=0.01），但3~4度出血的风险并未有统计学意义的升高（RR1.69,95%CI0.91~3.12,P=0.09）。在转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验中，贝伐单抗引起的出血多为1或2度。贝伐单抗治疗NSCLCＮ的Ⅳ期临床研究（Sail研究）显示，出血事件发生率60.9％，其中1％的患者因出血死亡，2％的患者因此需要暂时中断治疗，8％的患者永久停止该药治疗。NCI-CTCAE也将出血分为1~4度。

VEGF是调节血管内皮细胞有丝分裂的重要物质，贝伐单抗的抗VEGF治疗可影响创伤条件下血管内皮细胞的更新，导致内皮功能不全，最终引起出血，3~4度出血的患者应当终止贝伐单抗治疗。

３.蛋白尿

生理情况下，VEGF在维持肾小球毛细血管网正常功能中发挥重要的作用。抗VEGF治疗可影响肾小球毛细血管网的功能，引起肾小球功能失常和蛋白尿。以尿常规检查或24h尿蛋白定量为基础，NCI-CTCAE将蛋白尿分为1～4度。

多个贝伐单抗的临床试验一致证实，贝伐单抗可引起蛋白尿不良反应，而单独使用化疗并不会引起3～4度蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的发生率很低，Sail研究表明，接受贝伐单抗的NSCLC患者蛋白尿的发生率为38％，≥3度蛋白尿为3％，需暂时中断贝伐单抗治疗的为4％，永久停药的占3％。乳腺癌临床试验显示，该药联合紫杉醇发生3～4度蛋白尿的发生率为1.9％，联合卡培他滨的发生率为0.9％。贝伐单抗引起晚期结直肠癌患者任意级别蛋白尿风险明显升高（RR1.88，95%CI1.19~2.97，P=0.），≥3度蛋白尿也升高，但无统计学意义（RR2.14，95%CI0.66~6.95，P=0.21）。

尽管缺乏长期随访的资料，但一般认为该药引起的蛋白尿是可逆的。在治疗前及治疗期间推荐行尿常规检查，如果尿蛋白定性2+或以上，推荐进行24ｈ尿蛋白定量。如尿蛋白定量＞2ｇ／24ｈ，建议暂停治疗，直至＜1ｇ时再恢复治疗。因发生蛋白尿需中断贝伐单抗治疗的情况非常少见，但当发生肾病综合征时应停止贝伐单抗治疗。

４.充血性心力衰竭

贝伐单抗治疗结肠癌的临床研究未报道充血性心力衰竭的发生。Sail研究表明，贝伐单抗引起心力衰竭不良反应发生率＜1％。在乳腺癌中的多个临床研究中观察到充血性心力衰竭的发生。如ECOG研究中3～5度充血性心力衰竭的发生率分别为2.2％（贝伐单抗联合紫杉醇组）和0.3％（紫杉醇单药组）。目前，左室射血分数不建议作为常规随访项目，但如果发生充血性心力衰竭，贝伐单抗不宜继续使用。

５.胃肠道穿孔

胃肠道穿孔是一种潜在致命性的并发症，为贝伐单抗少见的不良反应。多种肿瘤患者使用贝伐单抗后并发胃肠道穿孔，以卵巢癌尤其引人瞩目，胃肠道穿孔发生率为11.4％，其中，既往曾接受3种方案化疗的患者胃肠道穿孔发生率高达23.8％，明显高于贝伐单抗治疗其他类型肿瘤，而既往接受两种方案化疗者则无胃肠道穿孔发生（Ｐ＜0.01）。CT检查存在肠壁增厚或肠梗阻的患者胃肠道穿孔发生率有增高趋势。转移性结直肠癌、乳腺癌及NSCLC的随机临床研究均显示，含贝伐单抗的治疗方案可增加胃肠道穿孔的危险性。

贝伐单抗引起胃肠道穿孔的机制尚不清楚，一些因素被认为与穿孔发生有关，如肠壁肿瘤的收缩、手术创伤，此外尚有脓肿、憩室炎或胃肠道炎症等。有学者认为VEGF抑制可影响化疗后胃肠道的自我修复功能，在合并炎症或梗阻等情况时增加了穿孔机会。

６.血栓事件

贝伐单抗的静脉血栓事件包括深静脉血栓、肺栓塞和血栓性静脉炎等，动脉血栓不良反应有脑血管意外、心肌梗死、短暂脑缺血发作等。目前尚不清楚静脉血栓不良反应的发生是因为肿瘤、化疗所致，还是贝伐单抗所致。Sail研究表明，NSCLC接受贝伐单抗治疗后血栓栓塞不良反应发生率为14％，≥3度血栓栓塞不良反应发生率为1％，其中一半的患者需要暂时或永久中断治疗。接受贝伐单抗的晚期结直肠癌患者肺栓塞的风险并未升高（RR0.86，95%CI0.47~1.58，P=0.63），但静脉血栓不良反应的总体发生率升高（RR1.23，95%CI0.93~1.65，P=0.15）。乳腺癌ECOG试验中3～4度静脉血栓不良反应分别为4.3％（紫杉醇组）和3.0％（贝伐单抗联合紫杉醇组）

贝伐单抗也增加动脉血栓不良反应的发生率。研究表明，接受贝伐单抗治疗的晚期结直肠癌患者动脉血栓（包括缺血性脑血管病和中风）发生升高（RR1.57，95%CI1.07~2.32，P=0.02）。在乳腺癌ECOG研究中，贝伐单抗联合紫杉醇治疗组有13例患者（3.6％）发生3～4度动脉血栓事件。

因贝伐单抗发生静脉血栓不良反应的患者采用抗凝治疗并未增加3度及以上出血的危险。在使用贝伐单抗治疗过程中如发生3～4度静脉血栓不良反应，应停止贝伐单抗3周，待出血停止、抗凝指标稳定后再恢复使用。有症状的肺栓塞患者不宜接受贝伐单抗治疗。一旦发生动脉血栓，应终止贝伐单抗治疗。

７.手术及伤口愈合不良

血管新生在伤口或手术切口愈合过程中发挥重要作用，作为抗血管新生药物，贝伐单抗具有阻断伤口愈合的作用。在两个转移性结肠癌试验中，贝伐单抗组的伤口愈合不良发生率为13.0％，主要为既往行手术治疗的患者，对照组为3.4％。但在手术治疗28～60d后再接受贝伐单抗治疗的患者，此并发症明显减少。Sail研究表明，接受贝伐单抗的NSCLC患者伤口预后不良的发生率为1％，需要因此暂时和永久中断治疗的分别占1％和3％。ECOG研究中，贝伐单抗联合紫杉醇发生3～4度伤口愈合不良并发症为1.1％，但在紫杉醇治疗组未出现伤口愈合不良事件。

一般认为，贝伐单抗引起的伤口愈合不良仅发生于那些既往接受手术治疗的患者，但如接受贝伐单抗与手术治疗的间隔足够长，则发生此不良反应的可能性明显下降。

８.其他

如血细胞减少、恶心、呕吐及可逆性脑白质变性综合征等，限于篇幅，不再介绍。

综上所述，贝伐单抗在发挥抗肿瘤作用的同时，也具有广泛的不良反应，应该引起临床医护人员的重视。贝伐单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿、出血，相对少见的有动静脉血栓、充血性心力衰竭、伤口愈合不良、胃肠道穿孔等，其他罕见的可逆性脑白质变性综合征等。这些不良反应的发生与贝伐单抗作为抗血管新生药物的药理特性密切相关。

其中一些不良反应在其他抗血管药物中也会不同程度地出现。对接受贝伐单抗的患者，治疗前、治疗过程中及治疗后定期监测对于高血压和蛋白尿是必不可少的。部分情况下还需要采取一些其他的措施，如对高血压采用降压药物治疗，对血栓患者采用抗凝药物。通过合理的检测和治疗，贝伐单抗大部分不良反应是无症状的、可逆的，通过恰当的处理，多不至于影响治疗的进行，严重的或危及生命的不良反应并不多见。

一些情况下需要临时中断贝伐单抗治疗，如对于未控高血压、大量蛋白尿、3～4度血栓形成、伤口愈合不良等。如发生4度出血、肾病综合征、高血压危象、严重血栓、栓塞事件、胃肠道穿孔及充血性心力衰竭，则需永久性停止贝伐单抗治疗。当然，未来需要进一步探索该药的疗效预测标准，筛选合适患者，权衡可能的获益及不良反应的风险，尽量避免严重不良反应的发生。

摘自：国际肿瘤学杂志

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