患者女性，56岁，出现平衡、书写及思维改变。1年前，患者出现行走困难，有过多次跌倒，伴有双上肢震颤，运动时加重。此次就诊时，签字都有困难。4个月前，患者家属发现其讲话困难，在交谈过程中出现多次停顿，在他写的邮件中句子结构零乱，但理解力正常。她还能完成大部分的日常生活活动，但只能做简单的饭，曾有过一次车祸，现已不再驾车。

既往史：有乳腺癌病史7年，行“乳腺切除术”，术后放、化疗。有肾结石病史，因“碎石术”失败而行“肾切除术”，有过尿失禁和便秘的经历。目前用药包括来曲唑2.5mg/日，聚乙二醇17g/日，索非那新10mg/日。

家族史：母亲有痴呆病史，在其70多岁时发病，无其他神经退行性疾病家族史。

查体：生命体征平稳。简易精神状态量表（MMSE）得分28/30，有图形复制和书写困难（由于震颤的原因）。命名障碍，语法复杂的句子理解困难，左右失认，观念运动性失用、肢体运动失用及口面失用突出。眼球扫视运动异常。肌力正常，肌张力增加。双侧姿势和运动性震颤，手指运功及快速轮替动作笨拙。双侧抓握反射阳性。步态异常，双臂摆动减少，转身困难。

总结该患者的临床特点为运动障碍，包括动作迟缓、姿势不稳、失用和肌阵挛，其中失用症较突出。

问题1：你会如何进行定位诊断？

患者的主要体征是言语障碍和失用症。失用症可能定位于额叶或顶叶，特别是左顶叶病变与口面失用症和双侧肢体失用症有关。失用症也可能与传导性失语和Broca失语有关，对应于该患者的找词困难和复杂句子的理解障碍。运动迟缓意味着锥体外系受累。

问题2：你考虑的临床诊断是什么?

患者以失用症、姿势性震颤和动作迟缓为主要表现，应考虑皮质基底节综合征（corticobasalsyndrome，CBS）的可能。皮质基底节变性（CBD）是一种特殊的病理改变，与4Rtau病理相关，而CBS描述其临床表现，尸检可能显示阿尔茨海默病、路易体疾病或进行性核上性麻痹（PSP）的病理改变。

CBS最初描述的是非对称性的运动不能-强直综合征及皮质改变，可能包括皮质感觉缺失、异己肢现象和锥体系表现，失用症也很常见。CBS患者也可以认知障碍（包括言语障碍）为首发症状，而后出现运动症状。

CBS的病程进展迅速，其他疾病也可出现类似症状，需注意鉴别，包括副肿瘤综合征、朊蛋白病（如克雅氏病，CJD）等。朊蛋白病也可出现运动异常、肌阵挛、失语症及失用症。

问题3：你会进一步做哪些检查？

MRI检查如发现“不对称的皮质萎缩”，可能提示CBS，如发现“中脑萎缩”，需考虑PSP可能。MRI检查对CJD的灵敏度为91-92%，特异度为94-95%，其特征表现包括在Flair和DWI像上显示皮质带状或基底节区高信号，相应的在ADC像上显示低信号。常规序列的MRI扫描对AD或LBD既不敏感也不特异。

该患者在6个月前做的头颅MR显示“小脑蚓部轻度萎缩，额叶近中线部分萎缩，侧脑室和第三脑室扩大，伴有脑室旁和皮层下T2高信号，胼胝体压部明显变薄，双侧尾状核缩小”（图1）。

血清学和脑脊液检查显示：脑脊液的白/红细胞计数、葡萄糖和蛋白质均为正常；梅毒血清学、寡克隆条带、髓鞘碱性蛋白、细胞学、隐球菌抗原均为阴性；CSF14-3-3蛋白阴性；副肿瘤综合征相关检查包括Hu、Ma1、Ma2、Yo、Ri、LEMS、CV2、VGKC、Zic4抗体均为阴性；血液检查包括甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素、维生素B1、莱姆病抗体、抗麦胶蛋白抗体、免疫球蛋白G、血清蛋白电泳、HIV-1和-2、甲基丙二酸、红细胞沉降率、抗核抗体谱、维生素B12、叶酸和糖化血红蛋白均为正常。

30min脑电图显示“双侧慢波，以左半球为主”。头PET扫描显示“不对称性左侧顶叶代谢减低”。

问题4：你的治疗建议是什么？

除了认知障碍之外，患者的突出问题是失用症，其尚无有效治疗。另外，患者还有肌阵挛，可用左乙拉西坦、氯硝西泮或丙戊酸试验性治疗。对于帕金森样症状可试用卡比多巴-左旋多巴，尽管效果可能不佳。

该患者开始用左乙拉西坦，无效后改为氯硝西泮，肌阵挛症状均无有效改善，遂停用。卡比多巴-左旋多巴治疗无反应。因其有抑郁症，遂加用艾斯西酞普兰。

问题5：还有其他哪些措施可以应用？

患者的病程2年，病情显著恶化，出现完全性失语，行走困难逐渐加重，需要依靠轮椅，淡漠及假性球麻痹的情感变化。右上肢的肌阵挛逐渐加重，伴有四肢轻度强直、左手肌张力障碍性姿势，眼球活动受限。

我们给患者提供了言语治疗。吞咽试验正常，一直保持浓浆饮食，患者家属拒绝下胃管，最后死于吸入性肺炎，病程总共3年。

尸检显示大脑重量g，额、顶叶中度萎缩、颞叶轻度萎缩，冠状面可见侧脑室明显扩大，皮质下白质明显变薄（图2）。镜下可见显著的白质疏松伴有轴突和髓鞘丢失，以及多发的球状神经轴索、颗粒样胶质细胞和巨噬细胞（图3）。球状神经轴索可被神经丝蛋白免疫组化所标记。因此该患者的病理诊断为成人发病的白质脑病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞（adult-onsetleukodystrophywithneuroaxonalspheroidsandpigmentedglia，ALSP）。

讨论

ALSP也被称为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroids，HDLS），是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。但也有零星的病例报道。最近的文献综述显示HDLS的发病年龄为15-78岁不等，平均42岁，病程2个月到34年，平均死亡年龄48岁（17-89），临床表现包括痴呆、失用症、共济失调、尿失禁、锥体外系症状，也可出现抑郁、攻击等精神症状。其鉴别诊断包括额颞叶痴呆、皮质基底节变性及其他白质脑病如异染性脑白质营养不良、常染色体显性遗传病合并皮层下梗死和白质脑病以及Binswanger病等。

白质脑病在额、颞叶受累最明显，丘脑和尾状核尾侧可能有轻度萎缩，皮质脊髓束和脑桥基底部也可受累。皮质受累可能是由于缺乏大脑皮质/皮质下的投射纤维或大片白质损害导致神经元坏死所致。大多数情况下中央前回和中央后回受累及，而U形纤维可能幸免。MRI检查可显示两侧白质信号异常，胼胝体变薄，以及显著的小脑变性，然而不具有特异性。

目前认为编码集落刺激因子受体1（colonystimulatingfactorreceptor1，CSE1R）酪氨酸激酶功能域的杂合基因突变可能与HDLS有关，但与散发病例是否有关还不确定。

在确定有CSF1R基因突变之前，确诊HDLS目前主要依靠组织病理学，在镜下可见广泛的白质脑病伴有受损区域内的轴索球样变和巨噬细胞，且有明显的小脑浦肯野细胞丢失。该病目前尚无有效治疗，一般以对症治疗为主。

图1

图2

图3

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