遗忘型轻度认知障碍患者脑白质网络拓扑特性的改变

作者：王晓妮张朦李瑜霞曾扬盛灿郝旭阳孙宇张逸鹤李红艳于洋李轩宇陈观群李坤成贾建平唐晓英韩璎

文章来源：中华神经科杂志,,48(09)

目的

探讨遗忘型轻度认知障碍(amnesticmildcognitiveimpairment，aMCI)患者脑白质网络全局属性的特征，并评估脑网络分析方法对早期诊断阿尔茨海默病的作用。

方法

收集年1月至年8月于医院记忆门诊就诊的26例aMCI患者及同期社区招募的30名健康对照的弥散张量成像图像数据，基于纤维根数和部分各向异性构建56个脑网络矩阵，通过置换检验对不同阈值下两组人群的脑网络参数进行比较。

结果

aMCI组和健康对照组的脑白质网络均表现出显著的小世界特征，与健康对照组相比，aMCI患者标准化聚集系数(如阈值取0.1，aMCI组为2.47，健康对照组为2.57，P＝0.)、局部效率(aMCI组为12.01，健康对照组为13.57，P＝0.)及小世界属性(aMCI组为2.02，健康对照组为2.11，P＝0.)明显下降，但其平均节点度(aMCI组为92.02，健康对照组为.62，P＝0.)，全局效率(aMCI组为3.32，健康对照组为3.62，P＝0.)和标准化平均最短路径长度(aMCI组为1.23，健康对照组为1.23，P＝0.)与健康对照组相比差异无统计学意义。

结论

aMCI患者的脑白质网络已经出现改变，基于弥散张量成像的脑网络分析有望成为新的早期诊断aMCI的影像学标志。[美国临床试验数据库：(NCT)]

阿尔茨海默病(AlzheimersDisease,AD)是一种以记忆和其他认知功能进行性下降为特征的神经系统退行性疾病，是引起痴呆的最常见病因。轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)是正常老化和痴呆之间的过渡状态，分为遗忘型MCI(amnesticMCI,aMCI)和非遗忘型MCI，前者以记忆损伤为主诉，被认为是AD的痴呆前期，约80%的aMCI患者6年内将发展为AD，年转化率达10%～15%[1]。近年来，越来越多的研究证实AD是一种失连接综合征，一些基于结构磁共振成像(structuralmagneticresonanceimaging，sMRI)[2]、功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)[3,4]、脑磁图[5]和18氟标志脱氢葡萄糖－PET(FDG－PET)[6]的脑结构和功能网络研究发现aMCI阶段已出现大尺度脑网络小世界属性的改变。

弥散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)因无创性和易操作性已被广泛应用于AD研究，其中部分各向异性(fractionalanisotropy，FA)和平均扩散系数(meandiffusivity，MD)是其最常用的参数。研究发现aMCI阶段已出现轴突丢失、髓鞘变性等白质损害，表现为FA下降、MD上升[7]。但目前关于aMCI患者脑白质网络的研究较少，Bai等[8]以纤维根数构建加权网络，发现aMCI患者的全局效率降低，Zhang等[9]则首次基于脑区间MD的相关性发现AD和aMCI患者脑白质网络聚集系数(clusteringcoefficient，Cp)和平均最短路径长度/特征路径长度(characteristicpathlength，Lp)均增加。为了更准确地描述脑白质纤维的受损程度，我们将同时以FA和纤维根数构建脑网络矩阵，探讨aMCI患者与健康对照者脑网络拓扑结构的差异，以期为AD的早期诊断及生理病理研究机制提供参考。

收集年1月至年8月于北京医院记忆门诊就诊的aMCI患者26例，并招募来自社区的健康对照者30名纳入健康对照组，所有受试者均为右利手汉族人群。

aMCI患者的纳入及排除标准参见美国国立老化研究院－阿尔茨海默病协会年版诊断标准[10]及Petersen诊断标准[1]，具体如下：

(1)有记忆力减退的主诉，并可由知情者证实；

(2)有单域或多域认知功能减退，但日常生活能力和社会功能相对保留，不符合痴呆诊断标准[11]；

(3)有客观的记忆损害证据，简易精神状态检查(Mini－MentalStateExamination,MMSE)评分界限为19分(文盲)、22分(小学毕业)或24分(初中毕业及以上)；蒙特利尔认知评估(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)量表评分界限为13分(文盲)、19分(小学毕业)或24分(初中毕业及以上)[12]；

(4)临床痴呆评分量表(ClinicalDementiaRatingScales)评分为0.5分；

(5)汉族，右利手，能配合完成测验，可以接受核磁共振检查。排除标准：既往有脑卒中史、精神病史或先天性精神发育迟缓及重度抑郁(本研究对受试者行汉密尔顿抑郁量表或老年抑郁量表检查，前者被试分值分布为0～13分，后者被试分值分布为0～4分)、其他神经系统疾病(如脑肿瘤、帕金森病、脑炎、癫痫等)、脑外伤和其他系统性疾病(如甲状腺功能异常、严重贫血等)等导致的认知减退。受试者的人口学资料详见表1。所有受试者均行sMRI、DTI及神经心理学量表检查。

本研究通过医院伦理委员会批准[临研审()号]，所有受试者及家属均签署知情同意书。

1．磁共振数据采集：

DTI和sMRI数据均来自自医院Siemens3.0TrioTimMRI成像系统(SIEMENS公司，德国)。结构像采用矢状面磁化准备快速梯度回波，扫描层数为层，重复时间ms，回波时间2.2ms，翻转角9°，视野mm×mm，层厚1.0mm，矩阵×。DTI采用平面回波成像序列，b值为s/mm2，重复时间1ms，回波时间98ms，翻转角90°，视野mm×mm，矩阵×，层数为60层，层厚2mm。

2．数据预处理：

在DTI的图像获取中会由于各种原因引入噪声，因此要对DTI数据进行预处理，数据预处理主要包含：原始数据(DICOM)的数据格式转换、大脑组织结构剪裁、头动校正与涡流矫正、计算DTI参数图像(FA图像)等，具体的流程见图1、图2中给出某受试者的FA图像。数据的预处理主要基于软件PANDA(pipelineforanalysingbraindiffusionimage)[13]，PANDA软件是基于FMRIB软件图书馆(FMRIBSoftwareLibrary，FSL)、MRIcron、DiffusionToolkit等软件开发的一套全自动处理DTI数据的工具包。

图1

DTI数据预处理流程图

图2

某受试者的FA图像

3．脑结构网络构建：

定义脑网络节点的方法主要有两种，即基于脑区和基于体素。基于体素的方法是将大脑的每一个体素或者某几个体素组成的立方体看作脑网络的1个节点，这种方法充分利用实验数据，不依赖先验知识。基于脑区的方法是将大脑的每一个脑区作为网络的1个节点，这种方法充分利用了长期积累的解剖学先验知识，能够较为合理地对数据降维，在保留有效信息的同时，减少了不必要的计算量。由此根据先前的研究经验，我们采用基于脑区的节点定义方法，利用自动解剖标记(anatomicalautomaticlabeling，AAL)模板将整个大脑皮质划分为90个脑区，把每一个大脑脑区作为网络中的1个节点。

我们将脑区之间白质纤维的连接情况定义为脑结构网络节点间的连接。通过PANDA软件，进行确定性纤维追踪。追踪出全脑白质纤维束的分布情况，然后个体空间下AAL模板与白质纤维进行确定性网络构建，得到两种无向加权脑网络结构连接矩阵：FA矩阵、纤维数量(fibernumber)矩阵。FA矩阵的加权值代表2个脑区之间髓鞘形成的度，纤维数量矩阵的加权值代表2个脑区之间白质纤维的连接根数。脑网络构建的具体流程见图3。

图3

脑网络构建流程图。

a　对每个被试者在DTI空间下通过反射变换进行FA、T1图像的配准；

b从DTI原始空间到MNI空间配准，这个过程中通过非线性变换产生了1个矩阵T；

c利用确定性纤维追踪重建出大脑内部白质纤维的分布情况；

d由DTI个体空间到MNI空间转换得到的T矩阵，得到MNI空间到DTI个体空间的逆转换T－1；

e通过逆转换T－1将MNI空间的AAL模板配准到DTI个体空间下；

f进行确定性脑网络构建，得到白质纤维连接矩阵纤维数量、FA

4．脑结构网络的预处理：

2个脑区之间的纤维根数只有大于一定的阈值才被认为是有效的连接，因此，为了防止软件在白质纤维的追踪部分所造成的误差，给纤维数量矩阵设定一个阈值为3，对其进行运算：Xij3,Xij＝Xij;Xij≤3,Xij＝0；其中Xij为纤维数量矩阵中第i行，第j列的数值，即2个脑区间的纤维连接根数。当白质纤维根数大于3时，保留这个数值，反之，认为这2个脑区间无连接，这样得到全新的纤维数量矩阵。

为了更好地描述大脑白质纤维的分布情况，用2个节点之间的白质纤维根数值乘以两脑区之间的白质纤维FA值作为2个节点之间的连接。这样，如果2个脑区之间有相同的白质纤维根数，当2个脑区之间的FA值不同时也可以得到不同的脑结构网络的节点间连接数值。构建出新的脑结构网络矩阵(90×90)。

5．脑结构网络拓扑特性的计算：

我们对结构网络的拓扑特性进行研究并提取出相关特征，利用软件GRETNA(







































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