去年的3月6号，为了庆祝“三八”妇女节，特意发一篇《女人不得这种病》以示对半边天的祝福。时隔1年半，病房再次诊断一例ALD患者，不仅颠覆了先前我对该病的认知，也让我对疾病更加有敬畏之心，真真一切皆有可能！

患者女性，29岁，因“行走不稳2年，加重伴右上肢不自主抖动2月”住院。

现病史：患者2年前（顺产后半年）开始逐渐出现行走不稳，有时跌倒，以向前跌倒为主，上楼梯时明显，无头痛头晕及复视，无肢体麻木，无踏棉花感，未行特殊诊疗。近2个月走路不稳明显加重，有踏棉花感，以夜间明显，并有行走缓慢，感觉费力，短暂休息后可稍缓解，伴有右上肢不自主抖动，活动时抖动明显，静止时无抖动，饮水急时有呛咳，无明显吞咽困难，自诉发病以来记忆力明显下降，以近期记忆力为主，情绪易怒、易生气，无言语不能及肢体瘫痪，为明确诊断入院。发病以来，睡眠欠佳，长期便秘，小便正常，皮肤颜色无改变，体重较前无明显变化。

既往史：既往体健，平时月经正常，否认脑卒中、脑炎、脑外伤，无糖尿病、高血压、高血脂病史，无毒物接触史，无吸烟、饮酒史。家族中无类似发病者。

查体：血压97/67mmHg，心率77次/分，心肺腹未见异常。神清，构音障碍，时间、地点、人物定向力可，计算力粗测正常，近记忆力粗测下降。双侧瞳孔等大等圆，眼球各向运动充分，未见眼震。双侧面部针刺觉正常，双侧咀嚼对称有力。双侧额纹、面纹对称，闭目及示齿有力。双耳粗测听力可，Weber征居中，Rinne试验双侧气导＞骨导。双侧软腭上抬有力，双侧咽反射存在。双侧转颈、耸肩有力，伸舌居中，未见舌肌纤颤。四肢肌容积正常，四肢肌力V级，双侧肢体肌张力正常，右下肢针刺觉减退，双侧指鼻试验欠稳准，以右侧明显，双侧跟膝胫试验欠稳准，右侧明显，闭目难立征阳性，右上肢可见意向性震颤，双下肢未见静止性、姿势性震颤。右下肢音叉振动觉减退。双上肢腱反射（+++），双下肢腱反射（+++），双侧掌颏反射阳性，Hoffmann征阳性，双侧巴氏征阳性。颈软，脑膜刺激征阴性。

外院MRI：小脑右半球区可见斑状T1略低T2略高信号，FLAIR高信号。双基底节区及双放射冠区、双额颞顶叶区可见多个斑点状T1低T2高信号。

该患者青年女性，隐袭起病，进行性加重，出现小脑性共济失调，认知功能障碍，深感觉障碍及双侧锥体束征，因此行头核磁检查是必须的！即使外院已查，因序列不全，也应复查。杜神医语录：一分信息看一分病嘛！何况，对于神经科疾病而言，前后对比影像学改变也许价值更大。

我院复查核磁结果：双侧桥臂、双侧内囊、双侧脑室额角枕角旁、胼胝体、右额颞顶皮层下多发斑点状、斑块状长T2长T1信号，边缘欠清，FLAIR高信号，SWI未见明显异常低信号，DWI未见明显弥散受限，ADC值未见明显异常，上述病灶无明显强化。幕上脑室扩大，中线结构居中，脑沟和脑裂增宽加深。

看到这样的核磁表现，也许你会想到很多病！获得性？遗传性？血管性？非血管性？多发性硬化？脑小血管病？中枢神经系统血管炎？白质消融性脑病？戊二酸尿症？脆性X震颤/共济失调综合征？……女性患者嘛，X性连锁疾病不太可能！

为了除外继发性原因，完善相应检查，结果如下：

三大常规，生化，凝血功能、传染病筛查均正常；血沉、CRP、甲状腺功能、性腺及垂体激素均正常，抗心磷脂抗体阴性；类风湿因子，自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体未见异常；肿瘤标记物及副肿瘤神经元抗原谱抗体IgG：阴性；免疫固定电泳：阴性；腰穿：压力70mmH2O,脑脊液白细胞数10/ul,脑脊液糖3.35mmol/L，蛋白25.21mg/dL,氯化物mmol/L;脑脊液IgG寡克隆区带:阳性(+)，鞘内IgG合成率26.14↑；（血清+脑脊液）抗MBP抗体、抗MOG抗体、抗AQP4抗体：阴性。诱发电位结果如下：

上述检查结果并不能给出一个明确诊断，建议行全外显子二代基因测序，结果令人出乎意料：该患者血样本在X连锁肾上腺脑白质营养不良症相关基因ABCD1存在一处杂合突变，家系验证结果显示此杂合突变来自于其母。

说实在的，该女性杂合子竟有如此严重的影像学改变，的确颠覆了我先前对该病的认知！一般来说，肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)作为X连锁隐性遗传疾病，多累及男性。女性杂合子作为携带者一般无症状，即使有症状也表现轻微。复习文献，X-ALD女性患者主要出现下肢痉挛，步态异常，尿频等症状，即以脊髓神经病症状体征为主，但起病年龄较晚，症状相对较轻，而以脑病表现为主且影像学表现如此严重的报道实在太少。

该女性患者是否真的为X-ALD？谨慎起见，先查查肾上腺皮质功能，结果皮质醇水平：8am为ng/ml，4pm为22.8ng/ml，0am为10ng/ml，均低于正常；再行极长链脂肪酸检测，结果如下：

最后还是不死心，建议行一代测序验证患者之子。理论上，X连锁隐性遗传病，母亲携带突变基因，其子应有50%的患病机会。然而，验证的结果很令人遗憾，其子也携带致病基因！

儿子目前虽然一切尚正常，但发病应该是早晚的事。作为医者，我们能做的就是嘱患者进行肾上腺皮质激素替代治疗，同时食用富含不饱和脂肪酸的食物，日常生活换用Lorenzo油。

对于该病，其实最大的困惑还是X-ALD女性杂合子的发病机制问题。有学者认为这种情况可能与X染色体失活模式发生了“偏斜”有关，如果以携带正常等位基因的X染色体失活为主，那么致病的X连锁隐性基因变异表达会占优势，在体内不断合成异常的蛋白质，最终导致疾病发生。但一些学者不认同这种说法，对有症状和无症状的女性携带者的对比分析研究提示，临床症状与X染色体失活模式是否发生“偏斜”并无直接相关性。最终，我们的检测结果为：随机失活，似乎也支持这种观点。

看来，未知的问题很多！学而无涯就是要学到没牙……，哈哈

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