疾病定义：先天性胆汁酸合成障碍（inbornerrorsofbileacidsynthesis，IEBAS）是由于合成两种主要胆汁酸所必需的酶存在遗传缺陷，而引起先天性胆汁酸合成障碍。胆汁酸合成过程中需要至少14种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生。

流行病学：该病占所有胆汁淤积性疾病的1%，占婴儿胆汁淤积性疾病的1%~2%。

发病机制：该病是一种罕见的遗传性疾病，多属于常染色体隐性遗传，IEBAS与合成两种主要胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）所必需的酶存在遗传缺陷相关。发生遗传缺陷的酶包括3β-羟基类固醇-△5-C27-类固醇脱氢酶、胆固醇7α-羟化酶、△4-3-氧固醇5β-还原酶、固醇27-羟化酶、胆固醇25羟化酶、a-甲酰辅酶A消旋酶、胆汁酸-CoA氨基酸N-乙酰转移酶、胆汁酸-CoA连接酶等。胆汁酸在维持正常肠肝循环和促进脂质及脂溶性维生素吸收上起重要作用。胆汁酸合成障碍可以导致正常胆汁生成降低、脂溶性维生素和脂肪吸收障碍、肝脏中毒性和异常固醇中间产物积聚，扰乱了胆汁酸转运过程而引起胆汁淤积和肝硬化的发生。

临床表现：主要临床表现为高结合胆红素血症，常出现脂溶性维生素吸收不良，如佝偻病等。不同酶缺陷的临床表型略有不同，如氧固醇7α-羟化酶缺陷可出现成人期遗传性痉挛瘫痪；胆固醇25羟化酶缺陷可发生顽固性便秘；3β-羟基类固醇-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷可发生婴儿期胆汁淤积性肝病和脂溶性维生素缺乏，固醇27-羟化酶缺陷可发生儿童慢性腹泻及发育迟缓，成人期痉挛性瘫痪；α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷可发生婴儿期脂溶性维生素缺乏，成人期感觉神经病变；胆汁酸辅酶A氨基酸N-乙酰转移酶缺陷可发生肝内胆汁淤积、发育迟缓，家族性高胆烷血症等。

辅助检查：

1.实验室检查：通常在出生后几个月内发病，出现血结合胆红素增高，血总胆汁酸增高，血谷丙转氨酶增高，而谷氨酰转肽酶正常。胆固醇降低或在正常低限，可出现血维生素E降低。

2.尿胆汁酸检测：串联质谱分析尿胆汁酸，尿液中检测到异常的胆汁酸及胆汁醇可以确定存在胆汁酸合成障碍。

3.氧固醇检测：离子交换法和反相分离法对样本进行预处理后，以衍生化及电荷标记色相质谱仪进行定性及定量分析。

4.基因检测：可通过基因突变检测（CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等）明确IEBAS酶缺陷类型。

病理检查：肝脏组织活检显示巨细胞性肝炎。

诊断依据：IEBAS诊断需要综合临床症状、实验室检查、辅助检查和病理活检，确诊依赖尿胆汁酸检测和基因检测。该病临床表现为进行性胆汁淤积性肝病、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等。而其临床表现与不同酶缺陷相关。实验室检查可见结合胆红素升高、转氨酶升高、γ谷氨酸转肽酶正常，组织活检可见巨细胞肝炎。神经系统病变在儿童晚期或成年后出现。实验诊断方法是串联质谱分析尿胆汁酸（包括胆汁酸及胆汁醇），这是确诊胆汁酸合成障碍最简单的方法。另外，也可通过质谱仪进行定性和定量分析氧固醇和异常胆汁酸聚积。基因诊断包括CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等检测。IEBAS明确酶缺陷诊断需要在血和尿胆汁酸分析基础上结合基因检测。

鉴别诊断：

1.进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。该病多在出生后1~2个月出现黄疸与瘙痒，有波动性、反复发作的特点，患者有严重吸收不良与腹泻，由于脂溶性维生素吸收障碍而并发佝偻病，生长发育明显滞缓，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血倾向。

2.Zellweger氏综合征，也称为脑肝肾综合症，是由过氧化物酶功能缺陷引起的一类常染色体隐性遗传病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。其特征是存在与肝脏、肾脏或是脑部的细胞中过氧化物酶体减少或缺乏。而脑白质营养不良会影响髓鞘的生长，累及小脑及末梢神经髓脂质的损害，导致进行性髓鞘脱失。

如果在生命早期明确诊断，并给予恰当的治疗，预后多较好。目前该病尚无根治手段，主要以补充初级未结合胆汁酸（如胆酸、熊去氧胆酸、鹅胆酸）为主，日常生活中注意合理用药，及时用药，不可间接性用药，养成良好的生活习惯和作息习惯，早睡早起，避免熬夜，清淡饮食，不要暴饮暴食，减轻肝脏负担。另外如果患儿患有顽固性便秘，则需要在医生的指导下使用一些润肠的药物，在平时生活中还需要多活动，多喝水，减轻痛苦。治疗原则是提供人体必需的初级胆汁酸；通过负反馈作用下调异常胆汁酸的合成，因而减少缺陷肝细胞异常毒性中间代谢产物的产生。多数患儿经口服初级未结合胆汁酸，如胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸等治疗，临床症状和生化指标可得到明显改善。

Cholicacid（口服胆酸胶囊）：是年9月获得欧洲药品管理局(EMA)批准的治疗IEBAS的靶向药物，适用于治疗1月龄至18岁婴儿、儿童和青少年以及成人因3β-羟基-Δ5-C27-类固醇氧化还原酶缺乏或Δ4-3-氧固醇-5β-还原酶缺乏所致的先天性胆汁酸合成障碍。胆酸通过负反馈抑制胆固醇7α-羟化酶，减少毒性胆汁酸代谢物的生成；胆酸通过恢复胆汁酸依赖的胆汁流，从而恢复胆汁分泌；胆酸通过纠正肠道对脂肪和脂溶性维生素的吸收不良来改善患者的营养状况。研究表明其可以降低患者死亡率，延长患者生存时间，减少药物治疗费用，减少对儿童肝移植的需求。目前已将该药物成功引入国内，作为管控式用药在博鳌乐城维健罕见病临床医学中心可及。

个体化治疗：针对不同酶缺陷的病人，治疗方式会有所不同，△4-3-氧固醇5β-还原酶缺陷所致的先天性胆汁酸合成障碍患者应用鹅脱氧胆酸和胆酸，疗效优于熊去氧胆酸。α-甲酰辅酶A消旋酶缺陷患者新生儿期即可出现脂溶性维生素25-羟维生素D和维生素E缺乏，因此治疗给予初级胆汁酸和脂溶性维生素治疗。同时该酶缺陷将会引起支链氨基酸降植烷酸升高，故治疗建议限制饮食中植醇的摄入，减少体内支链氨基酸蓄积对神经系统和肝脏的进一步损害。固醇27-羟化酶缺乏患者可出现脑髓鞘和周围神经等组织中过渡沉积的胆固醇和胆烷醇，导致神经系统和心血管系统的不可逆损害。治疗中鹅脱氧胆酸能降低血浆中的胆烷醇，降低尿胆汁醇的排泄。胆酸和脱氧胆酸也可以降低血浆中的胆固醇，熊去氧胆酸则不起作用。HMG-CoA还原酶抑制剂能有效抑制内源性胆固醇合成，联合应用疗效更好。

肝移植：需在肝功能严重障碍前给予口服胆汁酸治疗。对于口服治疗不佳或者病情严重者，可考虑肝移植。

胆汁酸合成障碍；黄疸；胆酸胶囊；酶缺陷病；

消化内科；内分泌遗传代谢科；肝病中心；儿科

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