实体肿瘤脑膜转移的诊治进展（原创）

王勇周士振（综述）徐军朱玉方陶荣杰（审校）

神经外科；脑膜转移；放射医治；化学医治

脑膜转移又称柔脑膜转移、癌性脑膜炎或脑膜癌病是恶性肿瘤细胞广泛转移浸润软脑膜、蛛膜下腔所致使的累及中枢神经系统的严重并发症，其发病率约占所有肿瘤患者的3～5%，位居中枢神经系统转移性并发症的第三位，随着肿瘤患者生存期的延长和影象技术的进步，其发病率逐年升高[1]。产生脑膜转移的肿瘤可以来源于实体肿瘤、血液系统肿瘤和原发脑肿瘤，由于三者的自然病程及对医治的反应不同，因此三者应区分对待。虽然本病自首例报导至今已有多年的历史，但是此病的研究进展却十分缓慢，随着分子生物学检测技术和靶向药物在临床中的广泛运用，本病的诊治有了一定的进步,本文将重点探讨实体肿瘤脑膜转移的诊治进展。

1诊断

目前脑膜转移传统的诊断主要依托临床表现、脑脊液细胞学和影象学检查。由于恶性肿瘤细胞广泛转移浸润脑膜、蛛膜下腔，导致全部神经轴都有可能产生种植转移，因此其症状和体征随累及神经轴的水平不同表现为多种多样从而缺少特异性。肿瘤细胞可以直接浸润脑组织、颅神经、脊髓及脊神经而表现出相应症状，也可以通过影响脑脊液循环间接引发颅脑高压的症状和体征。脑膜转移初期临床症状复杂有时乃至十分藏匿难以觉察，临床医师应提高认识，对不明缘由的颅内压增高、精神异常、脑脊髓及神经受累等症状应考虑到脑膜转移的产生[1,2]。

脑脊液中查见癌细胞常被认为是诊断脑膜转移的金标准。但在疾病初期阳性率低，虽然特异度高但灵敏度却较差。在神经伤害或是MRI提示异常处取最少10.5ml脑脊液送检细胞学检查有益于提高细胞学检验的阳性率。研究显示首次腰穿脑脊液阳性率为45%，再次腰穿的阳性率可提高到80%～90%，三次以上腰穿检查无益于提高细胞学的阳性率[3]。即便是拼命的查脑脊液仍有5%的患者脑脊液检查不能发现异常,因此结合临床及MRI表现显得尤其必要。

强化MRI常作为检查脑膜转移的首选影象学手段，虽然特异性较脑脊液细胞学检查低(77%VS%)，但敏感性几近与脑脊液细胞学检查相当（76%VS77%）,其典型表现为脑膜增厚或伴随结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象，并伴随脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变[4]。值得注意的是MRI检查有10%的假阳性率，因此仅凭MRI表现诊断脑膜转移是不可取的。

除传统的细胞学和影象学诊断方法外，生化指标的检测能够有助于提高脑膜转移瘤的诊断率。脑脊液中蛋白质水平、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶和癌胚抗原等都对脑膜转移有较高的敏感性，但缺少特异性[5]。目前研究发现许多与肿瘤的侵袭性、血管生成和转移相干的特异性生化标志物将有助于脑膜转移患者更早的得到诊断和医治。最近一项研究表明表皮生长因子受体（VEGF）对检测脑脊液中恶性肿瘤细胞具有良好的灵敏度和特异度[6]。VEGF产生于内皮细胞的增殖和肿瘤血管的生成，在脑膜转移的高危人群如肺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤患者中进行VEGF的适时检测，将有利于脑膜转移患者的初期医治。趋化因子在肿瘤细胞转移、增殖和粘附进程起侧重要作用，例如趋化因子CXCR4和人基质细胞衍生因子1(SDF-1)在乳腺癌细胞侵袭和转移中发挥侧重要作用，它们可以增加血管的通透性，从而致使肿瘤细胞轻易的透过脑微血管内皮细胞。另外像CXCR1、CXCR2、CXCL-8、EGFR等份子标记物的诊断价值也在进一步研究中[6、7]。

目前国内诊断脑膜转移多采取以下标准:①有明确的癌症病史；②临床上有新近出现的神经系统症状和体征；③典型的CT、MRI影象学表现；④脑脊液细胞学检查阳性；凡具有①、②项加上③或④项便可确诊,即:如果患者有原发肿瘤存在,且有单独明确的影象学表现,即便脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为脑膜转移瘤[8]。这1诊断标准有益于提高脑膜转移诊断的准确性，但细胞学及MRI表现在疾病初期的诊断中敏感性较差，结合生化指标的检测有助于初期诊断，但诊断的可靠性仍需进一步研究。

2医治

目前恶性肿瘤脑膜转移的医治效果不理想，医治相干毒副作用大，还没有统一的指点原则。传统的医治手段主要包括手术、放疗、全身及鞘内化疗等[1,2,9,16]。医治目标主要是改良或稳定神经功能、延长生存时间，提高生活质量。

2.1外科医治

神经外科通过放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗，较传统的腰椎穿刺鞘内给药相比更加安全、方便、痛苦小，而且脑室内给药能更好的使化疗药物均匀的散布于脑脊液中。可以通过增加Ommaya囊内给药频率，以建立脑脊液里化疗药的基础浓度，到达类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。恶性肿瘤细胞常常随脑脊液循环阻塞蛛膜颗粒，导致脑脊液的吸收障碍，终究致使交通性脑积水，脑室腹腔分流术能有效减缓患者脑积水症状。最近Lin等[10]人将Ommaya囊与脑室腹腔分流管结合在一起，构成一种化疗-分流一体管，此管能够在暂时关闭分流管后行脑室内化疗，从而有效解决分流患者不能行Ommaya囊置入的问题。通过这类一体管医治后24例患者的无进展生存期及总生存期分别为14周和31周。虽然手术熟练后并发症的发生率较低，但是手术的风险和Ommaya囊的感染仍不可忽视。

2.2放射医治

放疗是医治脑膜转移的一种经常使用手段，特别是伴随大块软脑膜病变的患者,由于研究表明脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离，对直径≥3mm的转移瘤全脑联合局部放疗常常是必不可少的。另外对颅神经、脊神经根病变部位和经放射性同位素脑室造影肯定的致使CSF活动不顺畅的部位常需要增加局部放疗。放疗的主要目的是减缓症状和疼痛，缩小肿块，消除脑脊液循环障碍等[11]。Morris等[12]人对例非小细胞肺癌脑膜转移患者进行回顾性分析发现虽然放疗可使神经功能障碍暂时稳定，但是其实不能够提高患者的生存时间。此外因全脑全脊髓照耀易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，实体肿瘤的脑膜转移其实不推荐全脑全脊髓照耀[13]。

2.3化疗

2.3.1鞘内化疗

鞘内给予抗肿瘤药物被认为是医治脑膜转移的可靠方法。经常使用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所构成的亚临床病灶和飘流在脑脊液中的肿瘤细胞，避免进一步种植的产生。局部鞘内化疗已被广泛运用，并且对提高患者生存期有一定作用[14]，但是其毒副作用也很常见。例如局部鞘内化疗药物常会引发蛛膜炎，患者必须在鞘内化疗前口服地塞米松，以预防蛛膜炎。给药途径有经Ommaya囊和腰穿。鞘内化疗可选择的药物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷（Ara-C）和噻替哌3种,和生物制剂IL22、α-IFN、LAK等[15,16]。

甲氨蝶呤成人的用量为7mg/m2,每周给药2次,连续4周,或至脑脊液检测阴性后改成每周1次的巩固医治4～6周，每个月1次保持直到疾病进展，同时配合叶酸解毒。甲氨蝶呤的毒副作用主要包括癫痫，急性蛛膜眼炎引发的头痛、恶心、呕吐，精神改变，感觉异常，迟发性的坏死性脑白质病。当MTX疗效不理想或患者不能耐受时可换用二线药物阿糖胞苷或三线药物噻替哌[17]。

阿糖胞苷对实体肿瘤效果不佳，它主要被应用于血液系统肿瘤及小儿恶性肿瘤，通常给予25～mg，每周给药2次,连续4周,或至脑脊液检测阴性后改成每周1次，巩固医治4周，以后每个月1次保持直到疾病进展[17]。脂质体-阿糖胞苷的半衰期可达80个小时，从而可以更大程度的杀灭肿瘤细胞。大剂量运用阿糖胞苷可致神经毒性，致使小脑的功能失调，这类副作用当疗程结束时也很难解除[18]。

2.3.2全身化疗

如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要困难。目前经验医治证实大部分脑膜转移患者能够从全身化疗中获益，主要是考虑到：脑膜转移患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏；全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制；还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。目前通过全身化疗能使脑脊液中到达医治浓度的药物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT和HD-MTX等，并常与其他药物联合运用。在Oechsle等[19]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响脑膜转移生存时间的重要因素，其作用乃至较局部化疗更加重要。

2.4新兴医治

份子靶向药物以其疗效确切、副作用小、患者耐受性好在临床中得到广泛运用，这为脑膜转移瘤的医治开辟了一个新思路。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物在肺非小细胞肺癌医治中运用最为广泛，目前在非小细胞肺癌脑膜转移医治中已有报导。但是一样作为EGFR-TKI类药物的吉非替尼和厄洛替尼，其透过脑脊液的能力却存在很大差异，最近一项研究发现厄洛替尼渗透过脑脊液的能力远较吉非替尼高，因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐患者首选厄洛替尼医治肺腺癌来源的脑膜转移，而且厄洛替尼对吉非替尼医治失败的患者依然有效[20～23]。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可以特异性的与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管构成，进而到达抑制肿瘤生长的目的。目前贝伐单抗已在结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等恶性肿瘤医治中的广泛运用，而且新近研究显示其在医治脑转移瘤方面效果显著[24]，特别合适伴随脑内转移的脑膜转移瘤，而且目前已有运用贝伐单抗医治恶性胶质瘤脑膜转移的报导[25]。对人类表皮生长因子受体基因（HER-2）阳性的乳腺癌脑膜转移患者，曲妥珠单抗也是一种不错的选择，而且还可以用于Ommaya囊内注射[26]。近年来,许多新化疗药的问世给脑膜转移的医治带来了广阔的空间。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，可透过血脑屏障，进入脑脊液，而且毒性作用小，在脑膜转移医治中运用较为广泛。但是最近一项2期临床试验[27]结果显示一线单独运用替莫唑胺医治脑膜转移有效率低（15.8%）。也有个案报导全身应用来曲唑及三苯氧胺化疗对乳腺脑膜转移反应较好[]。

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作者单位：山东济南，医院神经外科

通讯作者：陶荣杰，Email：

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